Figure 1 : Arbre décisionnel proposé pour une approche diagnostique non invasive basée sur les biomarqueurs dans la maladie rénale chronique (MRC). D’après la littérature scientifique actuelle, les biomarqueurs pronostiques et prédictifs disponibles pour la prise en charge de la MRC ont été combinés afin de guider leur application. La figure présente les biomarqueurs disponibles et leurs utilisations potentielles pour des maladies spécifiques. Si cet arbre décisionnel ne permet pas d’établir un diagnostic définitif, des biomarqueurs supplémentaires, notamment dans les maladies rares, doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si un diagnostic définitif et des recommandations thérapeutiques suffisamment fiables ne peuvent être établis, la biopsie rénale reste l’approche diagnostique invasive de dernier recours.

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) d'origine circulatoire peut généralement être diagnostiquée avec fiabilité grâce aux antécédents médicaux du patient. Les caractéristiques d'imagerie permettent également de diagnostiquer la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD), ainsi que les néphropathies obstructives telles que les anomalies congénitales des voies urinaires et génitales (ACVUG). Dans les néphropathies structurelles non liées au diabète ou à l'hypertension, l'étape diagnostique suivante est le diagnostic différentiel. Des profils peptidiques urinaires spécifiques [5, 6] peuvent être utilisés à cette fin. En cas de protéinurie glomérulaire, néphrotique ou non sélective, il convient d'envisager une glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP/C3GP), une hyalinose segmentaire et focale (HSF), une glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes (GLGM), une néphropathie membraneuse (NM) ou une amylose rénale. Le diagnostic d'amylose rénale peut être confirmé ou infirmé par le rapport des chaînes légères lambda/kappa. La néphropathie membraneuse (NM) peut être détectée par des auto-anticorps spécifiques. En l'absence d'un profil de chaînes légères anormal et d'auto-anticorps anti-NM, une glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes (GNLM) ou une hyalinose segmentaire et focale (HSF) sont probables.

Les glomérulopathies inflammatoires sont caractérisées par l'excrétion d'érythrocytes dans les urines. Un diagnostic plus précis est possible grâce à des profils protéomiques urinaires très spécifiques ou à des analyses génomiques. Le syndrome d'Alport peut être diagnostiqué sur la base de la présence d'érythrocytes dysmorphiques dans les urines, ainsi que par des mutations connues du gène du collagène IV. La néphropathie à IgA (IgAN), la glomérulonéphrite la plus fréquente au monde, peut être détectée avec une grande précision grâce au profil protéomique urinaire IgAN237 [7].

L'insuffisance rénale aiguë, associée à une protéinurie et à la présence d'érythrocytes dysmorphiques dans les urines, évoque une atteinte glomérulaire complète avec prolifération extracapillaire. Le syndrome de Goodpasture peut être diagnostiqué par la recherche d'anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire. Dans les vascularites auto-immunes, la présence d'anticorps ANCA est caractéristique. La néphrite lupique peut être diagnostiquée par la recherche d'anticorps antinucléaires et d'anticorps anti-ADN double brin.

Grâce à des décennies de recherche, il est désormais possible d'évaluer la fiabilité diagnostique des biomarqueurs, des analyses génétiques et des profils protéomiques à l'aide des méthodes histomorphologiques de référence. Les premiers pas vers une « biopsie rénale liquide » non invasive ont déjà été franchis. Cette technologie est d'ores et déjà utilisable et permet d'éviter la biopsie rénale et ses risques associés.

c. Détermination des médicaments

L’analyse du profil protéomique urinaire permet de prédire la réponse du patient aux médicaments ou autres interventions thérapeutiques (modifications du mode de vie, régime alimentaire, etc.) [8]. Ainsi, un traitement optimal et personnalisé peut être mis en place pour chaque patient.

Le stade avancé de la maladie, diagnostiquable à ce stade, et le traitement qui ne commence qu'à ce moment-là, débutent.

Actuellement, l'insuffisance rénale chronique (IRC) n'est généralement diagnostiquée qu'en présence de lésions organiques importantes. Ce diagnostic repose soit sur la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG), qui indique une réduction de la fonction rénale supérieure à 50 %, soit sur la détection d'une augmentation de l'excrétion d'albumine dans les urines. Or, comme 50 % des patients présentant une insuffisance rénale et des lésions rénales importantes ne présentent aucune anomalie de l'excrétion urinaire d'albumine (l'albumine étant une protéine de grande taille), ce paramètre est inadapté au dépistage précoce de la maladie. C'est la conclusion de la FDA qui, dans sa lettre de soutien, préconise le recours à l'analyse protéomique [2].

Pour déterminer avec précision la cause de la maladie rénale sous-jacente, une biopsie rénale est souvent pratiquée. Elle consiste à prélever un échantillon de tissu rénal à l'aide d'une aiguille creuse, qui est ensuite examiné par un spécialiste (pathologiste). Cependant, cette procédure est très invasive, comporte des risques importants et ne convient pas à tous les patients.

Conclusion

L'analyse protéomique de l'urine représente une avancée majeure en néphrologie. Elle permet de détecter l'insuffisance rénale chronique à un stade précoce, de prévenir les défaillances d'organes et d'adapter le traitement à chaque patient. Ceci peut non seulement éviter le recours à la dialyse ou à la transplantation dans de nombreux cas, mais aussi améliorer significativement l'espérance et la qualité de vie des personnes atteintes.

Maladies tumorales

Le cancer peut se développer dans différents organes du corps et provient de divers types de cellules. La plupart des cancers débutent sur les surfaces internes et externes du corps.

Cancer de la prostate

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme en Allemagne [9]. En 2022, on a dénombré environ 74 895 nouveaux cas. Ce cancer est rare avant 50 ans. Chez les hommes plus âgés, il est présent chez la majorité d'entre eux, mais il s'agit le plus souvent d'une tumeur peu agressive [2].

Le test PSA est le test le plus couramment utilisé pour le dépistage du cancer de la prostate. Il mesure l'antigène prostatique spécifique (PSA). Ce n'est pas un biomarqueur spécifique du cancer de la prostate ; il indique simplement des modifications au niveau de la prostate. Ces modifications peuvent avoir de nombreuses causes sans lien avec le cancer de la prostate (voir figure 2).

Figure 2 : Causes possibles d'un taux de PSA élevé.

Sources d’erreur dans l’évaluation de la valeur du PSA [11]

• Variations intra-individuelles : les valeurs du PSA peuvent fluctuer de +/-15 %.
• Méthode de mesure : Il existe des variations entre les laboratoires (jusqu'à environ 5 %).
• Manipulation des échantillons : Une manipulation correcte est essentielle, avec des périodes de stabilité spécifiques pour les échantillons centrifugés.
• Infection des voies urinaires : Les infections peuvent provoquer des taux de PSA très élevés (>100 ng/ml), qui peuvent mettre jusqu'à un an à se normaliser.
• Rétention urinaire aiguë : cette affection augmente modérément les taux de PSA.
• Biopsie : Les tests PSA doivent être reportés d'au moins un mois après les biopsies.
• Hypogonadisme : la production de PSA dépend des taux de testostérone et influence ces taux chez les hommes présentant un faible taux de testostérone.
• La production d'antigène prostatique spécifique est androgéno-dépendante, et les inhibiteurs de la 5α-réductase (par exemple, le finastéride, le dutastéride), utilisés dans l'hyperplasie bénigne de la prostate, diminuent le taux de PSA de 50 %.

Le dilemme du diagnostic du cancer de la prostate par le PSA : la cause de biopsies inutiles et de surtraitements !

Actuellement, la seule correction nécessaire à la suspicion, majoritairement erronée, de cancer fondée sur un taux élevé de PSA est la biopsie invasive, associée à des effets secondaires importants. Or, les résultats des biopsies de la prostate donnent souvent des faux positifs et des faux négatifs, conduisant à un surtraitement dans de nombreux cas : 90 % des traitements radicaux de la prostate sont inutiles, entraînant des limitations importantes – incontinence/impuissance – et, de surcroît, des risques superflus. Les résultats de l’étude ProtecT [12], qui ont mis en évidence un surtraitement dans 90 % des traitements et des biopsies, ont engendré une crise de confiance des patients envers le système médical dans son ensemble.

La probabilité que les aiguilles de biopsie ne ciblent pas la tumeur est élevée. Un plus grand nombre de biopsies – jusqu'à 12 aiguilles peuvent être insérées dans la prostate au lieu de 6 – et des biopsies répétées ont été envisagées pour compenser ce risque. Cependant, l'augmentation du nombre de biopsies et de biopsies répétées accroît également de façon exponentielle les risques d'inflammation, de métastases tumorales et, par conséquent, les risques pour la santé liés au diagnostic du cancer de la prostate.

Figure 3 : Arbre décisionnel proposé pour une approche diagnostique non invasive du cancer de la prostate (CaP) basée sur des biomarqueurs. Cette figure présente les options diagnostiques disponibles. Si un diagnostic définitif et une recommandation de traitement suffisamment fiable ne peuvent être établis, la biopsie de la prostate, approche diagnostique invasive, demeure la dernière option.

Avant de réaliser une biopsie prostatique invasive chez un patient présentant un taux de PSA élevé, d'autres options non invasives doivent être envisagées (voir figure 3). Le recours à l'IRM multiparamétrique et à la biopsie par fusion d'images est de plus en plus recommandé. L'IRM présente une sensibilité globale de 91 % et une spécificité globale de 37 % pour la détection d'un cancer cliniquement significatif (ISUP ≥ GG2) [11]. Cela signifie que 63 % des patients devant subir une biopsie ne présenteraient pas de cancer cliniquement significatif.

Une autre limite de l'IRM est que 40 à 50 % des hommes qui y ont recours ne reçoivent pas d'indication claire quant à la présence d'une tumeur significative (PIRADS ≤ 3). Le résultat étant ambigu et le risque de cancer de la prostate significatif n'étant que de 6 à 16 %, ces patients sont généralement soumis à une biopsie invasive [11]. Les assurances maladie ne prennent généralement pas en charge le coût de l'IRM initiale, qui s'élève à environ 1 000 € (jusqu'à 2 000 €), mais uniquement celui de la biopsie invasive.

Pour corriger les résultats du PSA et de l'IRM, les recommandations de l'EAU préconisent une stratification des risques à l'aide de méthodes alternatives ou de biomarqueurs afin d'éviter les examens d'imagerie par résonance magnétique et les procédures de biopsie.

L'analyse protéomique, avec sa définition et son identification scientifiques, représente l'état actuel des connaissances médicales.

Pourquoi cette approche méthodologique est-elle si précise ? Les cellules ont constamment besoin de se renouveler. Certaines le font rapidement, d’autres en plusieurs semaines. Si les signaux de régénération sont défaillants, des cellules inutiles peuvent se former. Si ce phénomène n’est pas compensé par les mécanismes de l’organisme, des cellules dites malignes se développent. C’est le point de départ du cancer, dont la croissance est favorisée par des processus inflammatoires, eux-mêmes induits par l’environnement et une alimentation contaminée. Puisque ces modifications cellulaires sont exclusivement contrôlées par des protéines, l’analyse protéomique est la première méthode capable de cartographier ces altérations. La confirmation par les études repose sur les limites d’approches méthodologiques telles que le dosage du PSA et la biopsie. On peut supposer que la précision de l’analyse protéomique est qualitativement supérieure à celle actuellement rapportée. Selon les études disponibles, l'analyse protéomique est extrêmement utile à la fois pour sa détection avec une valeur prédictive négative de 93-94 % [13, 14, 15] et pour déterminer si un cancer de la prostate dangereux est présent, et devrait être effectuée après un résultat anormal de PSA avant les diagnostics ou les thérapies invasifs.

Conclusion

L'analyse protéomique corrige non seulement le test PSA et ses résultats majoritairement faux positifs, mais grâce à son approche méthodologique scientifique, elle est également capable de détecter des cancers graves passés inaperçus auparavant.

Références

1. https://innovation-radar.ec.europa.eu/innovation/58774
2. https://www.fda.gov/media/99837/download
3. Résolution A/RES/66/2 (2011) de l'ONU
4. Good et al., Molecular and Cellular Proteomics 2010, 9(11):2424-37.
5. Siwy et al.,Nephrol Dial Transplant2017, 32(12):2079-2089.
6. Mavrogeorgis et al.,Nephrol Dial Transplant2024 Feb 28;39(3):453-462.
7. Rudnicki et al.,Nephrol Dial Transplant2021, 37(1):42-52.
8. Jaimes Campos et al., Pharmaceuticals (Bâle) 2023, 16(9):1298.
9. Institut Robert Koch, Centre de données du registre du cancer, requête de base de données avec des données jusqu'en 2022.
10. Haas et al., Can J Urol. 2008, 15(1):3866-71.
11. Cornford et al., Eur Urol. 2024, 86(2):148-163.
12. Hamdy et coll., N Engl J Med. 2023, 388(17):1547-1558.
13. Frantzi et al., Br J Cancer. 2019, 120(12):1120-1128.
14. Frantzi et al., World J Urol. 2022, 40(9):2195-2203.
15. Frantzi et al., Pathobiologie 2024, 11 : 1-10.