Figura 1: Árbol de decisión propuesto para un enfoque diagnóstico no invasivo basado en biomarcadores en la enfermedad renal crónica (CKD). Con base en la literatura científica actual, se han combinado los biomarcadores pronósticos y predictivos disponibles para apoyar el manejo de la CKD con el fin de orientar su aplicación. La figura muestra los biomarcadores disponibles y sus posibles usos para enfermedades específicas. Si este árbol de decisión no permite un diagnóstico definitivo, se deben considerar biomarcadores adicionales, especialmente en enfermedades raras, según la presentación clínica. Si no se puede obtener un diagnóstico definitivo ni recomendaciones terapéuticas suficientemente fiables, el enfoque diagnóstico invasivo mediante biopsia renal sigue siendo la última opción.

La lesión renal aguda (AKI) causada por problemas circulatorios generalmente se puede diagnosticar de manera confiable basándose en la historia clínica del paciente. Las características de imagen también permiten el diagnóstico de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), así como enfermedades renales obstructivas como las obstrucciones congénitas del tracto urogenital (CAKUT). En las enfermedades renales estructurales no causadas por diabetes o hipertensión, el siguiente paso diagnóstico es el diagnóstico diferencial. Los patrones específicos de péptidos en orina [5, 6] se pueden utilizar para este propósito. En casos de proteinuria glomerular, nefrótica y no selectiva, se debe considerar la glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN/C3GN), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), la enfermedad de cambios mínimos (MCGN), la nefropatía membranosa (MN) o la amiloidosis renal. La amiloidosis renal se puede confirmar o descartar por la proporción de cadenas ligeras lambda a kappa. La nefropatía membranosa (MN) puede detectarse mediante autoanticuerpos específicos. Si no se presentan un perfil anormal de cadenas ligeras ni autoanticuerpos para la MN, es probable que se trate de MCGN o FSGS.

Las glomerulopatías inflamatorias se caracterizan por la excreción de eritrocitos en la orina. Es posible una mayor diferenciación mediante patrones proteómicos urinarios altamente específicos o análisis genómicos. El síndrome de Alport puede diagnosticarse basándose en eritrocitos dismórficos en la orina, así como en mutaciones conocidas en el gen del colágeno IV. La nefropatía por IgA (IgAN), la glomerulonefritis más común a nivel mundial, puede detectarse con gran precisión mediante el patrón proteómico urinario IgAN237 [7].

La insuficiencia renal rápida, combinada con proteinuria y eritrocitos dismórficos en la orina, sugiere una enfermedad de todo el compartimento glomerular con proliferación extracapilar. El síndrome de Goodpasture se puede diagnosticar mediante la detección de anticuerpos contra la membrana basal glomerular. En la vasculitis autoinmune, los anticuerpos ANCA son indicativos. La nefritis lúpica se puede diagnosticar mediante la detección de anticuerpos antinucleares y ds-DNA.

Gracias a décadas de investigación, ahora es posible evaluar la fiabilidad diagnóstica de biomarcadores, análisis genéticos y patrones proteómicos utilizando los estándares histomorfológicos de referencia existentes. Ya se han dado los primeros pasos hacia una "biopsia renal líquida" no invasiva. Esta tecnología ya se puede utilizar hoy en día y permite evitar la biopsia renal y sus riesgos asociados.

c. Determinación de medicamentos

Con base en el patrón proteómico en la orina, es posible predecir a qué medicamentos u otras intervenciones terapéuticas (p. ej., cambios en el estilo de vida, dieta, etc.) responderá el paciente [8]. De esta manera, se puede determinar la terapia óptima y personalizada para cada paciente.

El estado avanzado diagnosticable actual de la enfermedad y la terapia que recién entonces comienza

Actualmente, la enfermedad renal crónica (CKD) suele diagnosticarse solo cuando ya existe daño orgánico significativo. Esto se realiza midiendo la tasa de filtración glomerular (GFR), que indica una reducción de la función renal superior al 50%, o detectando un aumento en la excreción urinaria de albúmina. Dado que el 50% de los pacientes con alteración de la filtración renal y daño renal significativo no presentaron anomalías en la excreción urinaria de albúmina (la albúmina es una proteína muy grande), este parámetro no es adecuado para detectar las etapas iniciales de la enfermedad. Esta es la conclusión de la FDA, que, en su Carta de Apoyo, aboga por el análisis proteómico [2].

Para determinar con precisión la enfermedad renal subyacente, a menudo se realiza una biopsia renal. Esta consiste en tomar una muestra de tejido del riñón con una aguja hueca, que posteriormente es examinada por un especialista (patólogo). Sin embargo, este procedimiento es altamente invasivo, conlleva riesgos significativos y no es adecuado para todos los pacientes.

Conclusión

El análisis proteómico de orina representa un avance revolucionario en nefrología. Permite detectar la CKD en una etapa temprana, prevenir la insuficiencia orgánica y personalizar el tratamiento para cada paciente. Esto no solo puede evitar la necesidad de diálisis o trasplante en muchos casos, sino que también mejora significativamente la esperanza y la calidad de vida de los afectados.

Enfermedades tumorales

El cáncer puede presentarse en diversos órganos del cuerpo y se origina en diferentes tipos de células. La mayoría de los cánceres comienzan en las superficies internas y externas del cuerpo.

Cáncer de próstata

El cáncer de próstata (PCa) es el tipo de cáncer más común en hombres en Alemania [9]. El número de casos nuevos de cáncer de próstata en 2022 fue de aproximadamente 74.895. El cáncer de próstata rara vez se presenta antes de los 50 años. En hombres mayores, el PCa se presenta en la mayoría de los pacientes, pero en la mayoría de los casos es de baja malignidad [2].

 La prueba de PSA es la más utilizada para la detección del cáncer de próstata. Mide el antígeno prostático específico (PSA). No es un biomarcador específico para detectar el cáncer de próstata. Es simplemente un indicador de cambios en la próstata. Estos cambios pueden tener muchas causas no relacionadas con el cáncer de próstata (véase la Figura 2).

Figura 2: Posibles causas de un nivel elevado de PSA.

Fuentes de error en la evaluación del valor de PSA [11]

• Variaciones intraindividuales: Los valores de PSA pueden fluctuar en +/- 15%.
• Método de medición: Existen variaciones entre laboratorios (hasta aproximadamente un 5%).
• Manipulación de muestras: La manipulación adecuada es crucial, con períodos de estabilidad específicos para las muestras centrifugadas.
• Infección del tracto urinario: Las infecciones pueden causar niveles muy altos de PSA (>100 ng/ml), que pueden tardar hasta un año en normalizarse.
• Retención urinaria aguda: esta condición aumenta moderadamente los niveles de PSA.
• Biopsia: Las pruebas de PSA deben posponerse al menos un mes después de las biopsias.
• Hipogonadismo: la producción de PSA depende de los niveles de testosterona y afecta los niveles de PSA en hombres con niveles bajos de testosterona.
• La producción de antígeno prostático específico depende de los andrógenos y los inhibidores de la 5α-reductasa (p. ej., finasterida, dutasterida), utilizados en la hiperplasia prostática benigna, reducen el nivel de PSA en un 50%.

El dilema del diagnóstico del cáncer de próstata mediante PSA: ¡la causa de biopsias innecesarias y tratamientos excesivos!

La única solución necesaria para la sospecha predominantemente falsa de cáncer basada en niveles elevados de PSA es actualmente la biopsia invasiva, que se asocia a efectos secundarios significativos. Sin embargo, los resultados de la biopsia de próstata suelen arrojar falsos positivos y falsos negativos, lo que en muchos casos conduce a un sobretratamiento: el 90 % de los tratamientos radicales de próstata son innecesarios, lo que conlleva limitaciones significativas (incontinencia/impotencia) y, además, riesgos innecesarios. Los resultados del estudio ProtecT [12], que mostraron sobretratamiento en el 90 % de todos los tratamientos y biopsias, han generado una crisis de confianza entre los pacientes en la medicina en general.

La probabilidad de que las agujas de biopsia no detecten el tumor es alta. Un mayor número de biopsias (hasta 12 agujas se pueden insertar en la próstata en lugar de 6) y la repetición de biopsias se han diseñado para compensar esto. Sin embargo, el mayor número de biopsias y la repetición de biopsias también incrementan exponencialmente los riesgos de inflamación, metástasis tumoral y, por lo tanto, los riesgos para la salud en el diagnóstico del cáncer de próstata.

 Figura 3: Árbol de decisión propuesto para un enfoque diagnóstico no invasivo basado en biomarcadores para el cáncer de próstata (PCa). La figura muestra las opciones diagnósticas disponibles. Si no se puede obtener un diagnóstico definitivo ni una recomendación de tratamiento suficientemente fiable, el enfoque diagnóstico invasivo mediante biopsia de próstata sigue siendo la última opción.

 Antes de realizar una biopsia de próstata invasiva en un paciente con niveles elevados de PSA, se deben considerar otras opciones no invasivas (véase la Figura 3). Esto debería lograrse cada vez más mediante RMNmp y biopsia por fusión. La RMN tiene una sensibilidad combinada del 91 % y una especificidad combinada del 37 % para el cáncer clínicamente significativo (ISUP ≥GG2) [11]. Esto significa que el 63 % de los pacientes que se someten a una biopsia no presentan cáncer clínicamente significativo.

Otra limitación de la resonancia magnética es que entre el 40 % y el 50 % de los hombres que se someten a una resonancia magnética no obtienen una indicación clara de la presencia de un tumor significativo (PIRADS ≤3). Dado que el resultado es ambiguo y el riesgo de cáncer de próstata significativo es de tan solo el 6 % al 16 %, estos pacientes suelen someterse a una biopsia invasiva [11]. Las compañías de seguros médicos generalmente no cubren los costes de la resonancia magnética previa, que ascienden a aproximadamente 1000 € (hasta 2000 €), solo la biopsia invasiva.

Para corregir los resultados del PSA y la resonancia magnética, las directrices de la EAU recomiendan la estratificación del riesgo utilizando métodos alternativos o biomarcadores para evitar exploraciones por resonancia magnética y procedimientos de biopsia.

El análisis proteómico, con su definición e identificación científica, representa el estado actual del conocimiento médico.

¿Por qué es tan preciso este enfoque metodológico? Las células necesitan renovarse constantemente. Algunas lo hacen rápidamente, otras tardan semanas. Si las señales de regeneración son deficientes, se pueden formar células innecesarias. Si esto no se compensa con los mecanismos integrales del cuerpo, se establecen las llamadas células malignas. Esta es la base para el desarrollo del cáncer, cuyo crecimiento se ve impulsado por procesos inflamatorios en el cuerpo, que también pueden ser causados por el medio ambiente y una cadena alimentaria contaminada. Dado que estos cambios celulares en el cuerpo están controlados exclusivamente por proteínas, el análisis proteómico es el primer método capaz de mapear estas alteraciones. La confirmación en estudios se basa en las limitaciones de enfoques metodológicos como el PSA y la biopsia. Se puede asumir que la precisión del análisis proteómico es incluso cualitativamente mejor que la reportada actualmente. Según los estudios disponibles, el análisis proteómico es extremadamente útil tanto para su detección, con un valor predictivo negativo del 93-94% [13, 14, 15], como para determinar la presencia de un cáncer de próstata peligroso, y debe realizarse después de un hallazgo anormal de PSA antes de realizar diagnósticos o terapias invasivas.

Conclusión

El análisis proteómico no sólo corrige la prueba del PSA en sus hallazgos predominantemente falsos positivos, sino que debido a su enfoque metodológico científico, también es capaz de detectar hallazgos de cáncer graves no detectados previamente.

Referencias

1. https://innovation-radar.ec.europa.eu/innovation/58774
2. https://www.fda.gov/media/99837/download
3. Resolución de la ONU A/RES/66/2 (2011)
4. Good et al., Proteómica molecular y celular 2010, 9(11):2424-37.
5. Siwy et al., Nephrol Dial Transplant2017, 32(12):2079-2089.
6. Mavrogeorgis et al., Nephrol Dial Transplant 28 de febrero de 2024;39(3):453-462.
7. Rudnicki et al., Nephrol Dial Transplant2021, 37(1):42-52.
8. Jaimes Campos et al.,Pharmaceuticals (Basel)2023, 16(9):1298.
9. Instituto Robert Koch, Centro de Datos de Registro de Cáncer, consulta de base de datos con datos hasta 2022.
10. Haas y otros, Can J Urol. 2008, 15(1):3866-71.
11. Cornford y otros, Eur Urol. 2024, 86(2):148-163.
12. Hamdy et al., N Engl J Med. 2023, 388(17):1547-1558.
13. Frantzi et al., Br J Cancer. 2019, 120(12):1120-1128.
14. Frantzi et al., Mundo J Urol. 2022, 40(9):2195-2203.
15. Frantzi et al., Patobiología 2024, 11:1-10.